Un equipo de investigación de València ha identificado un mecanismo que conecta la inflamación en la cirrosis hepática con el deterioro cognitivo, al demostrar que determinadas vesículas presentes en la sangre transportan señales inflamatorias al cerebro y que el fármaco rifaximina puede neutralizar este proceso.
El trabajo ha analizado la encefalopatía hepática mínima, una complicación neuropsiquiátrica frecuente en la cirrosis. Afecta aproximadamente al 30 % o 40 % de los pacientes y se manifiesta con una disfunción cerebral leve. Esta alteración se traduce en cambios sutiles en la cognición, la atención, la memoria de trabajo, la velocidad psicomotora y la función motora fina, que pueden pasar desapercibidos en las exploraciones habituales pero impactar en la vida diaria.
Según la investigación, las vesículas extracelulares presentes en la sangre de pacientes con encefalopatía hepática mínima pueden transportar señales inflamatorias hasta el cerebro. Este transporte contribuye a desencadenar neuroinflamación y, como consecuencia directa, el deterioro cognitivo observado en estos pacientes.
Además, el estudio ha comprobado que el tratamiento con rifaximina modifica el contenido de estas vesículas extracelulares. Tras ese cambio de contenido, las vesículas pierden su capacidad de provocar neuroinflamación y deterioro cognitivo en el modelo experimental utilizado, lo que apunta a un efecto indirecto del fármaco sobre el cerebro a través de la sangre.
El trabajo se ha llevado a cabo bajo el liderazgo del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva, vinculado al Hospital Clínico Universitario de València, y de la Universitat de València (UV). También ha participado el Centro de Investigación Príncipe Felipe de València (CIPF), en colaboración con los Servicios de Medicina Digestiva del Hospital Clínico Universitario y del Hospital Arnau de Vilanova, ambos en la capital valenciana.
Nuevas vías para biomarcadores y tratamientos
Los resultados se han publicado en la revista Journal of Neuroinflammation y abren la puerta a nuevas líneas de investigación. El objetivo es desarrollar biomarcadores que permitan detectar mejor la encefalopatía hepática mínima y diseñar posibles tratamientos dirigidos específicamente a las vesículas extracelulares implicadas en el proceso inflamatorio.
Desde el punto de vista clínico, estos biomarcadores podrían ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de deterioro cognitivo. Además, facilitarían un seguimiento más preciso de la respuesta a tratamientos como la rifaximina, que ya se utiliza en la práctica clínica, pero cuyo mecanismo de acción sobre el cerebro no se conocía con detalle.
La doctora Carmina Montoliu Félix, coordinadora del Grupo de Investigación en Deterioro Neurológico de INCLIVA y catedrática del Departamento de Patología de la UV, ha señalado que se conocía la existencia de inflamación sistémica en estos pacientes y la eficacia clínica de la rifaximina, ‘pero no el mecanismo por el que la inflamación llegaba al cerebro’.
En sus palabras, ‘en esta investigación, hemos podido confirmar el papel de las vesículas extracelulares presentes en la sangre de pacientes con encefalopatía hepática en la transmisión de la inflamación al cerebro y el de la rifaximina revirtiendo estos efectos. Los resultados abren nuevas líneas para desarrollar biomarcadores y tratamientos dirigidos a las vesículas extracelulares’.
Para realizar el estudio, los investigadores han aislado vesículas extracelulares de personas sanas y de pacientes con cirrosis, con y sin encefalopatía hepática mínima, tratados o no con rifaximina. Posteriormente, han administrado estas vesículas a ratas sanas, con el fin de observar de manera controlada sus efectos sobre el cerebro y la conducta.
Los resultados han mostrado que únicamente las vesículas procedentes de pacientes con encefalopatía hepática mínima provocan neuroinflamación y deterioro cognitivo en los animales. En cambio, las vesículas de pacientes tratados con rifaximina han perdido esta capacidad patológica, lo que ha permitido identificar con precisión el papel de estas estructuras en el mecanismo estudiado.
Según destacan los autores, este hallazgo refuerza la idea de que la comunicación entre hígado y cerebro en la cirrosis no depende solo de sustancias disueltas en la sangre. También intervienen estructuras concretas, como las vesículas extracelulares, que actúan como vehículos de señales inflamatorias y pueden convertirse en diana directa de nuevos tratamientos.
Además de la doctora Carmina Montoliu, han participado en el estudio la doctora Amparo Urios y Adrià López-Gramaje, del mismo grupo de investigación. También han intervenido la doctora Desamparados Escudero García, del Servicio de Medicina Digestiva del Hospital Clínico Universitario de València y profesora del Departamento de Medicina de la UV, y el doctor Vicente Felipo, del Laboratorio de Neurobiología, unidad mixta CIPF/INCLIVA.
La investigación ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III (PI23/00062, cofinanciado con fondos FEDER). También ha recibido apoyo de la Generalitat Valenciana a través del proyecto CIPROM2021/082, igualmente cofinanciado con fondos FEDER, y de la Agencia Valenciana de Innovación de la Generalitat Valenciana mediante el programa Consolidació Cadena Valor.
